Reverse Transciptase Inhibitoren

Bei den Reverse Transkriptase Inhibitoren gibt es zwei grundsätzlich verschieden Substanzklassen:

• Die NRTI, die hochwirksam sind, aber von allen Stbstanzklassen die höchsten Nebenwirkungen aufweisen
• Die NNRTI, die nur mäßig wirksam sind, aber nur moderate Nebenwirkungen aufweisen und deshalb besonders beliebt sind

NRTI

NRTI ist die Abkürzung für engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer) sind künstliche chemische Verbindungen, die Nukleosiden ähneln, aber den Aufbau von Nukleinsäuren (DNA oder RNA ) stören. Durch den Einbau von Nukleosiden fungiert diese Wirkstoffgruppe wie ein Strangterminator (Zythostatikum). Die Nebenwirkungen sind enorm.

Sie werden zur Behandlung der Krankheit AIDS (ausgelöst durch das HIV) eingesetzt, zumeist in Kombination von mehreren NRTI. Durch die Inhibition kann in der infizierten CD4-positiven T-Lymphozyte die virale mRNA nicht mehr in cDNA umgeschrieben werden, so dass letztlich die viralen Gene nicht mehr exprimiert werden und das Virus sich nicht mehr vermehren kann. Das Genom des Virus wird durch diese Therapie nicht aus dem Wirt entfernt, jedoch verringert sich die Virenlast im Blut und die Anzahl infizierter CD4-positiver Immunzellen.

Einzelne Substanzen

Derzeit sind nur noch 7 Substanzen am Merkt (die Substanzen mit den stärksten Risiken und Nebenwirkungen sind bereits vom Markt genommen):

1. Abacavir (ABC)(wegen Neigung zu Hypersensitivitätsreaktionen nur als Reservemedikament eingesetzt)
2. Didanosin (DDI, Videx®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!)
3. Emtricitabin (FTC) (neu)(FTC ist 3TC im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil sehr ähnlich)
4. Lamivudin (3TC)
5. Stavudin (d4T, Zerit®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!; nur noch als Reservemedikament eingesetzt)
6. Tenofovir (TDF)
7. Zalcitabin (DDC) (aufgrund ungünstigen Nebenwirkungsprofils vom Markt genommen)
8. Zidovudin (Azidothymidin, AZT)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!).

Anwendung

Heutzutage ist es üblich, mindestens 2 NRTIs zu kombinieren. Um die Anzahl der Tabletten zu reduzieren, gibt es inzwischen 3 2er-Kombinationspräparate:

1. Combivir® (3TC+AZT)
2. Kivexa® (3TC+ABC)
3. Truvada® (FTC+TDF).

Bei der Wahl der Kombinationspräparate sollte als Entscheidungshilfe bedacht werden, daß FTC und 3TC weitgehend gleich sind; somit liegt die Wahl bei der 2. Komponente: Bei AZT sind die Nebenwirkungen besonders hart, bei TDF sind diese einigermaßen erträglich.

Nebenwirkungen

Viele der Nebenwirkungen sind eine Folge der mitochondralen Toxizität: Mitochondrien, die lebenswichtigen Kraftwerke der Zellen, benötigen ebenfalls Nukleoside. Durch den Einbau von NRTI statt Nukleosiden kommt es zu Stoffwechselstörungen und zur Degeneration der Mitochondrien.

Eine besonders häßliche Nebenwirkung ist die Lipodystrophie, die - besonders bei d4T - zu großen ästhetischen Einbußen führt. Daher kommt auch die Redewendung "von der HAART gezeichnet" oder der politisch äußerst unkorrekte Spruch "HAART macht häßlich". Derzeit sind Medikamente in Entwicklung, um wenigstens die Nebenwirkung Lipodystrophie in den Griff zu bekommen.

Patente und Preise

Wer sich in der Chemie auch nur ein klein wenig auskennt, wird erkennen, daß die NRTI's ganz einfach gebaute Substanzen sind. Trotzdem liegt bei den Kombinationspräparaten Combivir® und Truvada® der Preis einer Monatspackung bei rd. 800€. Da gerade diese Medikamente auch zur AIDS-Prä-Expositions-Prophylaxe nutzbar sind, bei der der HIV-Verhütende den Preis selbst zahlen muß - dieser Irrsinn, daß PreP und Kondome von der Krankenkasse nicht übernommen werden ist ein anderes Thema, aber hochinteressant - tut dieser Mondpreis wirklich weh. Glücklicherweise laufen in 2011 folgende Patente EU-weit aus (in den USA sind diese bereits 2010 patentfrei geworden):

1. Didanosin (DDI, Videx®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!)
2. Lamivudin (3TC)
3. Stavudin (d4T, Zerit®)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!; nur noch als Reservemedikament eingesetzt)
4. Zidovudin (Azidothymidin, AZT)(ungünstiges Nebenwirkungsprofil!).

Bis auf Lamivudin bekamen in den USA für die patenfrei gewordenen Substanzen auch indische Generika-Hersteller von der FDA eine Zulassung. Noch ist nichts von einem Preisrutsch zu sehen, aber das wird zu erwarten sein, wenn es auch für Lamivudin eine Generika-Zulassung geben wird. Erst dann wird überhaupt eine Nachfrage zu Generika-NRTI bestehen. (Eine hohe Nachfrage nach Didanosin oder gar nach Stavudin wird es wohl nie geben). Es ist abzuwarten, wie sich die Situation in der EU entwickeln wird, d.h. ob sich die EMEA hinsichtlich Generika-Zulassung so liberal wie die FDA entscheiden wird oder nicht.

NNRTI

NNRTI ist die Abkürzung für engl. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (nicht-nukleosidale-Retrotranskriptasehemmer). Es handelt sich um künstliche chemische Verbindungen, die den Wirkort der reversen Transkriptase besetzen und die Vermehrung von HIV hemmen. Diese Wirkstoffgruppe fungiert nicht wie ein Strangterminator. Die Nebenwirkungen der NNRTIs sind moderat. Die Wirkung (Senkung der HIV-Last) der NNRTIs sind indes gering! Deshalb bestand Nevirapin wegen sehr geringer Evidenz der Wirksamkeit die Zulassung in Canada erst im dritten Anlauf.

Einzelne Substanzen

Beispiele für solche Substanzen:

1. Nevirapin
2. Efavirenz
3. Delavirdin
4. Tivirapin

Nebenwirkungen

Durch ihre gute Verträglichkeit und die geringere Pillenzahl werden die wenig wirksamen NNRTIs häufig den stark wirksamen Proteaseinhibitoren vorgezogen. Somit stellen die NNRTIs - genau wie die neuen Integrase-Inhibitoren - Ersatzmedikamente zu den nebenwirkungsreichen Proteaseinhibitoren dar. NNRTIs sind recht empfindlich: Schon eine Punktmutation genügt, um eine Resistenz des Virus gegen den Wirkstoff zu erzeugen. Zudem bestehen Kreuzresistenzen: Zeigt ein Virus Resistenzen gegen einen NNRTI, so sind meist alle NNRTIs wirkungslos. NNRTIs werden in der Leber verstoffwechselt (Cytochrom P450-System).

Die Nebenwirkungsprofile der einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich erheblich. Bei der Therapie mit Nevirapin stehen vor allem allergische Reaktionen und Lebertoxizität im Vordergrund. Ein Ausschlag tritt bei bis zu 20 % der Patienten auf und führt bei 7 % zum Abbruch der Nevirapineinnahme. Um die Gefahr von Allergien zu mindern, sollte Nevirapin mit zunächst geringer Dosierung eingeschlichen werden. Lebertoxizität ist eine seltene, aber unter Umständen lebensbedrohliche Nebenwirkung von Nevirapin. Daher sollten zu Beginn der Therapie die Leberwerte (vor allem die Transaminasen) engmaschig kontrolliert werden.

Die Nebenwirkungen von Efavirenz betreffen hingegen vor allem das zentrale Nervensystem. Sie treten meist zur Beginn der Therapie auf und schwächen sich danach ab. In den ersten vier Wochen in einer Studie traten bei 2/3 der Patienten Schwindel, nahezu der Hälfte Albträume und bei etwa einem Drittel der Patienten Benommenheit und Schlafstörungen auf. Diese nahmen aber meist nach einiger Zeit ab. Während Nevirapin zur Vorbeugung einer Mutter-zu-Kind-Übertragung (PMTCT = Prevention of Mother to Child Transmission) eingesetzt wird, ist Efivarenz in der Schwangerschaft kontraindiziert. Angesichts der Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist die Verkehrstauglichkeit fraglich. Ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Nevirapin ist die geringere Lebertoxizität.